La stazione di Pisa Centrale fu costruita nel 1862 a seguito dell'attuazione di un piano urbanistico approvato nel febbraio 1861 per riunire in un'unica stazione la ferrovia Leopolda e la linea per Lucca. Per la sua realizzazione fu sventrata Via dei Cappuccini che iniziava subito all'uscita della porta San Gilio. L'inaugurazione del fabbricato viaggiatori della nuova stazione portò alla trasformazione della vecchia Stazione Leopolda (inaugurata nel 1844) in uno scalo merci, che funzionò fino al 1929, anno in cui l'impianto fu dismesso definitivamente.

Per facilitare l'accesso alla nuova stazione centrale, nel 1864 fu abbattuta la porta San Gilio e le mura circostanti e nello spazio liberato nel 1866 fu creata la grande piazza Vittorio Emanuele II e la barriera daziaria.

Col piano regolatore del 1871 curato da Vincenzo Micheli fu modificata piazza Vittorio Emanuele II a forma ellittica e furono costruiti due padiglioni daziari a forma di archi di Giano, mentre come ulteriore asse di accesso alla stazione fu costruita l'attuale Via Crispi al posto del campo del Canapaio e un nuovo ponte sull'Arno, ponte Solferino.

La stazione originariamente aveva una grande arcata metallica che copriva i 6 binari passanti. A inizio 1900 vennero smontate alcune parti metalliche laterali per favorire il ricircolo d'aria all'interno. Nel giugno 1940 l'intera copertura venne completamente smontata.

L'intero complesso di Pisa Centrale, gravemente danneggiato durante la seconda guerra mondiale, fu ricostruito con alcune modifiche rispetto al disegno originario dall'architetto Roberto Narducci.

Con gli autobus 10, 190, 50 ed E3.

I taxi sostano di fronte all'ingresso principale della stazione.