La zona estuvo habitada durante mucho tiempo por el pueblo nativo Kumeyaay (también conocido como Diegueño por los colonizadores españoles posteriores), que vivía de la tierra y creó una orgullosa cultura. La primera vez que un europeo visitó la región fue en 1542, cuando el explorador portugués Juan Rodríguez Cabrillo, navegando bajo la bandera española, reclamó la bahía para el Imperio español y bautizó el lugar como San Miguel. En noviembre de 1602, Sebastián Vizcaíno fue enviado a cartografiar la costa de California. Al llegar con su buque insignia, el "San Diego", Vizcaíno inspeccionó el puerto y lo que ahora es Mission Bay y Point Loma, y ​​renombró la zona en honor al santo católico español, San Didacus (más conocido como San Diego).

San Diego se estableció en 1769 como el primer asentamiento europeo y misión española en California, en el sitio actual de Old Town. Sin embargo, debido a la mala calidad de los suelos en el área de Old Town, la misión finalmente se trasladó a unas cinco millas río arriba en Mission Valley. La misión tuvo una historia problemática, ya que fue testigo de derramamientos de sangre entre los misioneros españoles y los nativos que se resistían a la conversión, y el asentamiento no creció mucho más allá de unos pocos cientos de personas debido al hecho de que estaba demasiado lejos del agua navegable.

En el siglo XIX, San Diego pasó de manos españolas a mexicanas y luego a manos estadounidenses. En 1850, unos años después de que Estados Unidos obtuviera el control de California, San Diego fue designada oficialmente ciudad. Pero como gran parte de la expansión hacia el oeste de California se centró en la fiebre del oro en torno a San Francisco, las influencias estadounidenses tardaron en llegar a San Diego. Sin embargo, finalmente lo hicieron y en la década de 1860 se estableció el centro de la ciudad en las orillas de la bahía, que pronto experimentó un crecimiento explosivo cuando llegó el ferrocarril en la década de 1880 y se convirtió en un puerto importante. La ciudad celebró la apertura del Canal de Panamá en 1914 con una gran exposición que promocionaba la prominencia y la historia de San Diego; el recinto ferial, los edificios y las exhibiciones de esa exposición formaron la base del Parque Balboa y el Zoológico de San Diego de la actualidad.

La Marina de los EE. UU. descubrió San Diego a principios del siglo XX y construyó una estación de carbón en Point Loma en 1907. Diez años después, se estableció la Estación Aérea Naval en la isla de Coronado y, en años posteriores, el ejército asumiría un papel cada vez más importante en la economía de la ciudad, que alcanzó su punto álgido con la Segunda Guerra Mundial, cuando los astilleros y la base naval de la ciudad convirtieron a San Diego en uno de los puertos más activos de la costa oeste. San Diego sigue siendo el hogar de la Flota del Pacífico de la Marina y es un lugar de descanso favorito para muchos marineros.

El crecimiento de San Diego ha sido explosivo y la economía se ha alejado de sus raíces marítimas y militares. La industria de defensa sigue desempeñando un papel importante aquí, pero ahora la rivalizan el turismo, el comercio, los laboratorios biomédicos y la investigación, y muchas empresas han trasladado sus sedes aquí en medio de la enorme afluencia de residentes. San Diego es un destino favorito para jubilados y turistas, atraídos por el clima templado y las muchas atracciones que la ciudad tiene para ofrecer.